研究揭示了癌症抵抗治疗的一种方式并提出一种预防方法


明尼苏达州,罗切斯特— 癌细胞诡计多端,总能在化疗、放疗和其他癌症治疗中通过各种方法存活下来。Mayo Clinic 研究人员利用细胞系和取自患者的癌细胞破解了这其中的一种生存伎俩,并提出了一种方法来恢复乳腺癌细胞对治疗的敏感性。

细胞外表面含有蛋白质,可为身体提供信息。某些癌细胞表面含有一种名为“PD-L1”的蛋白质,它可以与免疫细胞“T细胞”表面的蛋白质“PD-1”相结合。PD-1在T细胞上充当免疫反应的“制动器”。当PD-L1和PD-1相结合时,T细胞会得到它所结合的是正常细胞这一信息,并判定为无需作出免疫应答。但是,肿瘤细胞会利用其表面所增加的PD-L1来躲避免疫监视。目前,针对这些检查点的靶向药物治疗是癌症免疫疗法中最具前景的一种治疗形式。

但在Molecular Cell期刊新发表的一篇文章中,来自Mayo Clinic的一组研究人员分享了PD-L1帮助癌细胞的另一种方式。

“PD-L1在肿瘤细胞内的一个功能是使细胞对化疗和放射治疗产生耐药性。”Mayo Clinic 癌症中心实验治疗项目负责人之一及资深作者、楼振昆博士说,“我们的数据表明,当癌细胞含有的PD-L1水平更高时,可能会对标准放疗和化疗产生更大的耐药性。”

该团队还报告称,他们在研究中使用的抗体阻止了PD-L1在细胞内部发挥的功能,使细胞对治疗的敏感性增加。

Mayo ClinicPD-L1研究

Mayo Clinic癌症免疫学家、PD-L1的发现者之一、董海东医学博士、博士已经对细胞表面蛋白进行了很长时间的研究。自从美国食品与药品管理局批准了一种可以阻断PD-L1或PD-1的抗癌药物以来,该实验室就一直在寻找一种标记物或抗体来与这些蛋白质结合,并指示哪些患者可以从这种形式的免疫疗法中获益。

“我们实验室已经生产出了几种PD-L1抗体,同时,我们还检测了化疗是否会增加PD-L1的表达。”董博士表示,“出乎意料的是,我们发现,没有PD-L1的肿瘤细胞对某些会造成DNA损伤的化疗具有更高的敏感性。但其潜在机制尚不清楚。”

董博士发现他的两位同事也在开展一个与此相关的项目。“我发现楼博士和Robert Mutter博士正在开展相关研究,”董博士说,“他们已经开始确定癌症在造成癌细胞DNA损伤的疗法中产生抵抗的潜在分子机制。”

楼博士从分子角度提供了DNA损伤反应研究方面的专业知识。Robert Mutter医学博士提供的专业知识则主要是关于DNA修复、乳腺癌生物学以及临床DNA靶向治疗应用在改善耐药乳腺癌患者治疗效果方面的作用。

该研究团队与Mutter和楼博士的学生、哲学博士屠欣怡合作,研究为何带有更多PD-L1的肿瘤细胞对DNA损伤具有超乎寻常的抵抗性。

细胞内的PD-L1

他们的研究发现,细胞内的PD-L1可在化疗或放疗期间促进修复。他们的论文首次报告了这种内部作用,确定了PD-L1作为RNA结合蛋白的这一新功能。某些RNA可以编码让肿瘤细胞从癌症治疗中恢复所需的关键蛋白质,而PD-L1可以对这些RNA提供保护。他们的报告还指出,由Mayo Clinic生物医学发现中心资助开发的H1A(一种可与PD-L1结合的抗体)可以破坏PD-L1蛋白中帮助其维持在癌细胞中的功能的部分。

“对于表达PD-L1的人乳腺癌细胞,我们可以使用H1A抗体促使PD-L1降解,并提高这些细胞对治疗的敏感性。”楼博士说。

但是,董博士指出,这项研究险些没有成功。

“开始的时候,我们的常规试验失败了,”董博士说,“但屠博士运用她精湛的实验技能和开阔的思维继续坚持试验,并且发现了一个关键的机会。这起了决定性的作用。”

对于患者而言,这项研究揭示了癌症在治疗过程中负隅顽抗的一个新伎俩。研究人员希望,通过他们的进一步研究,患有难治性癌症的患者能获得更好的治疗效果。

“Mayo Clinic为我们提供了独特的环境,让来自不同领域的研究人员聚集到一起,并为这些团队的科学研究提供支持,这才有了我们这次的研究成果。”Mutter博士说,“在这里,科学家的工作与Mayo Clinic每天始终如一的杰出患者护理密不可分。两者相辅相成,不断创新,共同解决最具挑战性的医疗保健问题。”

参与此研究的除了Mayo Clinic分子药理学与实验治疗肿瘤科、放射肿瘤科和泌尿科的研究人员之外,还有来自华盛顿大学医学与健康科学学院的一名研究人员。

本次研究的资金由美国联邦政府拨款、Mayo Clinic生物医学发现中心、 Mayo Clinic Breast Cancer Specialized Programs of Research Excellence Mayo Clinic Building Interdisciplinary Research Careers in Women's Health 、非营利性组织Halt Center at X以及美国放射肿瘤学会提供。作者宣称不存在利益冲突。

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关于Mayo Clinic Mayo Clinic是一家致力于临床实践、教育和研究的非营利组织,为需要诊治的每个人提供所需的专业和全面的健康服务。了解更多关于Mayo Clinic的信息请访问Mayo Clinic新闻网

媒体联系: Sharon Theimer, Mayo Clinic公共事务部,电话:507-284-5005,电子邮件:newsbureau@mayo.edu

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