ATF5 polymorphisms influence efficacy of E. coli asparaginase
Newswise — MONTREAL, October 26, 2011 – One of the causes of resistance to cancer treatment in children is now beginning to be elucidated. Acute lymphoblastic leukemia patients with a particular form of the ATF5 gene are at higher risk of having a relapse when treated with E. coli asparaginase, a key chemotherapy drug for this type of leukemia. This is what a study by Dr. Maja Krajinovic published in the Blood, the journal of the American Society of Hematology, reveals Dr. Krajinovic is an investigator at the Sainte-Justine University Hospital Research Center, which is affiliated with the University of Montreal.
Dr. Krajinovic’s team focused on asparaginase, one of the drugs in a chemotherapy “cocktail” administered to young patients during the intensification phase of their treatment.
They observed that E. coli asparaginase therapy was associated with an increase in relapses when administered to patients who had particular polymorphism (special form) of the ATF5 gene. In fact, this gene regulates asparagine synthetase, an enzyme that produces asparagine, which in turn feeds cancer cells.
“In the presence of this polymorphism that, as we demonstrated, modifies the transcription rate of the ATF5 gene, it is possible that the medication, rather than preventing the proliferation of leukemia cells by reducing the rate of asparagine, does just the opposite by creating feedback that triggers cancer cells to produce asparagine themselves,” explains Dr. Krajinovic.
The discovery of a form of gene associated with high rates of relapse during treatment with E.coli asparaginase opens the door to the possibility of selecting a type of pharmacological treatment based on a patient’s genetic profile, an approach that reflects the shift toward personalized medicine. “If a DNA test detects the implicated polymorphisms in children, it will be possible to predict the risk of relapse or side effects,” exclaimed Dr. Krajinovic. “The clinician can then propose an alternative treatment or adjust the dose accordingly.”
Since the introduction of combination chemotherapy, the rate of pediatric survival without relapse has skyrocketed to about 80%. Yet some patients still resist treatment or present side effects. Pharmacogenetic research strategies involve studying the reaction to each drug used for combined chemotherapy based on various patient genetic profiles so as to design treatment plans that increase efficacy and reduce side effects in patients. Dr. Krajinovic has published a number of similar studies that focus on antifolate, another drug used in combination regimens to treat acute lymphoblastic leukemia.
Study DetailsThe study, led by Dr. Maja Krajinovic, an investigator in the Viral and Immune Disorders and Cancers research axis at the Sainte-Justine University Hospital Research Center and the Departments of Pediatrics and Pharmacology at the University of Montreal, was published online on the October 4, 2011 in the scientific journal Blood. Dr. Daniel Sinnett, an investigator working in the same research axis, conducted with Dr. Krajinovic polymorphism-related functional assays. Dr. Sinnett is also an author of many studies on the genetic determinants of acute lymphoblastic leukemia, including a recent study on natural killer cells published in collaboration with Dr. Ali Ahmad as principal author. The study was published in the August 4, 2011, issue of Blood and was reviewed in an editorial that underscored the originality of the work.
The study was funded by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR), the Leukemia and Lymphoma Society of Canada, the Charles Bruneau Foundation and the Fondation des Gouverneurs de l’espoir. Drs. Maja Krajinovic and Daniel Sinnett also held National researcher career award from the Fonds de recherche en santé du Québec (FRSQ) in conjunction with this work. The functional studies were conducted in part within the context of one of the projects of Genome Quebec and Genome Canada.
Un gène responsable de rechutes chez les jeunes leucémiques L’efficacité du médicament asparaginase E. coli varie en fonction des formes du gène ATF5
MONTRÉAL, le 26 octobre 2011 – Le voile se lève sur une cause de résistance au traitement du cancer le plus fréquent chez l’enfant. Les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë porteurs d’une forme particulière du gène ATF5 ont un risque plus élevé de subir une rechute s’ils sont traités au moyen d’asparaginase E. coli, médicament clé de la chimiothérapie de cette forme de leucémie. C’est ce que révèle une étude publiée dans Blood, la revue de l’American Society of Hematology par Dre Maja Krajinovic, chercheure au Centre de recherche du CHU Sainte-Justine affilié à l’Université de Montréal.
L’équipe de Dre Krajinovic s’est penchée sur le cas de l’asparaginase, un des médicaments qui composent le « cocktail » de chimiothérapie administré aux jeunes patients durant la phase d’intensification du traitement.
Il a été observé que le traitement à l’asparaginase E. coli était associé à une augmentation des cas de rechute lorsqu’administré à des patients porteurs de polymorphismes ou « formes » particulières du gène ATF5. En effet, ce gène régule l’asparagine synthétase, une enzyme qui « fabrique » l’asparagine dont se nourrissent les cellules cancéreuses.
« En présence de ce polymorphisme qui, tel que nous l’avons démontré, modifie le taux de transcription du gène ATF5, il est possible que le médicament, plutôt que d’empêcher la prolifération des cellules leucémiques en réduisant le taux d’asparagine, induise une rétroaction qui, au contraire, amène les cellules cancéreuses à produire elles-mêmes l’asparagine en question », explique Dre Krajinovic.
La découverte d’une forme de gène associée à des taux accrus de rechute lors du traitement à l’asparaginase E. coli ouvre la porte à la possibilité de choisir le type de traitement pharmacologique en fonction du profil génétique du patient, approche qui s’inscrit dans la mouvance de la médecine personnalisée. « Si un test d’ADN détecte les polymorphismes incriminés chez un enfant, il sera possible de prévoir le risque de rechute ou d’effet secondaire », s’enthousiasme Dre Krajinovic. « En pareil cas, le clinicien pourra proposer un traitement de rechange, ou ajuster la posologie en conséquence. »
Depuis l’introduction de traitements de chimiothérapie combinant plusieurs médicaments, le taux de survie sans rechute des enfants a grimpé de façon spectaculaire à environ 80 %. Or, certains patients résistent toujours au traitement ou montrent des effets secondaires. Les stratégies de recherche en pharmacogénétique consistent à étudier en fonction des différents « profils génétiques » de malades la réaction à chaque médicament entrant dans la chimiothérapie, de manière à pouvoir établir des régimes thérapeutiques qui accroissent l’efficacité et réduisent les effets secondaires chez les patients. Dre Krajinovic a publié plusieurs études semblables portant sur l’antifolate, un autre médicament figurant parmi le groupe de médicaments utilisés en association dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë.
Détails de l’étudeL’étude a été publiée en ligne le 4 octobre 2011 dans la revue scientifique Blood et a été dirigée par la Dre Maja Krajinovic, chercheure au sein de l’axe Maladies virales, immunitaires et cancers du CHU Sainte-Justine, ainsi qu’au sein des Départements de pédiatrie et de pharmacologie de l’Université de Montréal. Le Dr Daniel Sinnett, chercheur au sein du même axe, a quant à lui dirigé avec Dr Krajinovic les expériences relatives à la fonction de différentes formes des gènes. Dr Sinnett est également auteur de maintes études portant sur les déterminants génétiques de la leucémie lymphoblastique aiguë, notamment une étude récente sur les cellules tueuses naturelles publiée en collaboration avec le Dr Ali Ahmad comme auteur principal. Cette dernière a été publiée dans le numéro du 4 août 2011 de la revue Blood et a fait l’objet d’un éditorial en soulignant l’originalité.
L’étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, la Société de leucémie et lymphome du Canada, la Fondation Charles Bruneau et le Fondation des Gouverneurs de l’espoir. Les Dr Maja Krajinovic et Daniel Sinnett ont également reçu des bourses de chercheurs nationaux du Fonds de recherche en santé du Québec dans le cadre de ces travaux. Les études fonctionnelles ont été en partie réalisées au sein du projet de Génome Québec et Génome Canada.
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